我從來沒想過，強力致癌基因ALK還會這樣的形象出現(xiàn)在我的面前。

今天，頂級期刊《細胞》雜志刊登了澳大利亞科學(xué)院Josef M。 Penninger團隊，聯(lián)合瑞士Nestle健康科學(xué)研究所Nele Gheldof和Jorg Hager團隊做出的重要研究成果。

他們發(fā)現(xiàn)，ALK基因中的一個突變，竟然與健康年輕人體型消瘦，怎么都吃不胖相關(guān)。他們隨后在模式動物中做的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)元中表達的ALK，竟然能通過交感神經(jīng)調(diào)控脂肪的分解。敲除ALK基因之后，即使讓小鼠長期吃高脂飲食，依然長不胖[1]。

研究人員認為，他們的研究表明，癌基因ALK還是個“瘦身基因”。

▲論文首頁截圖

如果你留意觀察，在你周圍一定有這樣兩類人：一類無論怎么少吃多運動都不見瘦;另一類無論怎么多吃不運動都長不胖。這兩類人互相嫉妒。

Penninger等注意到，目前已經(jīng)有很多關(guān)于肥胖的研究，也發(fā)現(xiàn)了很多與肥胖有關(guān)的基因位點，不過只有屈指可數(shù)的幾個基因被證實是肥胖易感基因;此外鮮有研究探索體型消瘦的遺傳學(xué)問題。

Penninger團隊決定走鮮有人走的那條路，去探索下瘦子為什么總是那么瘦的問題。說不定能曲線解決胖子們的煩惱。

Penninger等找到了愛沙尼亞生物庫(EGCUT)，從中提取了兩類年齡在20到44歲之間的人的數(shù)據(jù)：一類是瘦子，他們是BMI持續(xù)在處于最低的6%，且沒有進行性脂肪營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食癥等疾病的人，經(jīng)過年齡和性別的調(diào)整，這部分人的BMI通常在18以下;第二類是對照組，BMI在30-50百分位數(shù)之間。

最終，瘦子有881人，僅占整個數(shù)據(jù)庫的1.9%左右，這說明這類人真是不多。對照組有3173人。

▲研究方式

隨后研究人員就基于上面的數(shù)據(jù)，開展GWAS研究。通過一番比對分析，最終找到了5個與體型消瘦有關(guān)的變異位點。有兩個位于基因之間(ICE1和MED10，F(xiàn)OS和TMED10之間)，兩個位于基因里面(DEPTOR和ALK)，另外一個在一個未定性的長非編碼RNA里面。

無論是誰，看到上面的五個基因位點都會大吃一驚。因為大名鼎鼎的癌基因ALK竟然赫然在列。

顯然，ALK的出現(xiàn)，也吸引了Penninger團隊的注意。他們迅速分析了ALK這種變異在其他人群中的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了非洲血統(tǒng)的人群比較少見之外，歐洲、亞洲和美洲人群中都算比較常見。

考慮到之前關(guān)于ALK的研究主要涉及到癌癥，科學(xué)家對ALK是否存在其他生理功能幾乎一無所知，Penninger團隊察覺，他們的這個發(fā)現(xiàn)，或許能讓我們對ALK有全新的認知。

▲五個突變

為了心里能有個底，Penninger團隊首先基于RNAi技術(shù)，在能快速生長和繁殖的果蠅中迅速做了個驗證實驗。沉默果蠅的ALK基因之后，果蠅的甘油三酯水平顯著降低，代謝調(diào)節(jié)也出現(xiàn)異常。

隨后，研究人員又在這個數(shù)據(jù)庫，以及其他的數(shù)據(jù)庫中做了深入的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)上面挖到的5個基因位點里面，只有兩個與代謝性狀相關(guān)。讓研究人員感到興奮的是，ALK的變異位點，居然與BMI、血漿甘油三酯水平、血漿低密度脂蛋白膽固醇水平、葡萄糖平衡、血漿脂蛋白水平和糖化血紅蛋白等多個代謝性狀密切相關(guān)。

如此看來，ALK這個基因真的有可能與長不胖有關(guān)系。小鼠實驗可以安排上了。

▲快看看你的ALK有沒有這樣的突變

我這里簡單介紹一下ALK，熟悉的朋友可以跳過不看。

ALK的中文名叫間變性淋巴瘤激酶，它最早是因為和其他的基因發(fā)生重排出現(xiàn)過度激活，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生才被科學(xué)家揪出來的。

目前科學(xué)家已經(jīng)在包括神經(jīng)母細胞瘤和非小細胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤，發(fā)現(xiàn)了20多種ALK重排和突變[2]。ALK重排目前是治療癌癥的一個重要靶點，相關(guān)藥物已經(jīng)投入臨床使用。

由于ALK主要在大腦中表達，因此它也被認為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮很重要的作用。但遺憾的是，ALK基因被敲除的小鼠，除了出現(xiàn)了微妙的行為變化之外，其他各方面似乎都沒有觀察到顯著的變化。

只有一個研究記錄到ALK缺陷型小鼠體重似乎出現(xiàn)下降[4]，但是做這個研究的科學(xué)家沒有太關(guān)注這個現(xiàn)象。這也就給Penninger團隊留下了一個深入研究ALK生物學(xué)功能的機會。

于是Penninger和他的同事們構(gòu)建了ALK基因缺陷型模式小鼠。他們發(fā)現(xiàn)這種缺陷型小鼠，在各方面與野生型小鼠相比，確實沒有顯著的差異。各方面都正常，說明敲除ALK基因?qū)π∈蟮纳砗蜕顒記]有影響，或者影響甚微。

不過，用正常飲食喂養(yǎng)一段時間之后，ALK基因缺失小鼠更瘦，脂聯(lián)素(脂肪細胞分泌的一種胰島素增敏激素)水平增加，血糖平衡也有所改善;不過小鼠的食物攝入量和活動量與野生小鼠相比沒什么顯著差異。

為了檢驗ALK基因缺失小鼠是不是怎么都吃不胖，Penninger團隊給這些小鼠喂了16周的高脂食物，讓它們吃進去的熱量超標(biāo)。

讓研究人員感到興奮的是，敲除ALK基因有很強的抗肥胖作用。ALK基因正常的小鼠像吹了氣一樣，而沒了ALK基因的小鼠，身材保持的非常好。

研究人員還注意到，即使是小鼠只出現(xiàn)一個ALK等位基因缺失，仍有很好的抗肥胖作用。這就意味著這里面還有個基因劑量效應(yīng)。不過這種情況下保護作用究竟有多少，研究人員沒有給出具體數(shù)據(jù)。

▲高脂飲食的不同效果

MRI分析顯示，與正常小鼠相比，ALK基因缺失的小鼠瘦肉質(zhì)量正常，只是脂肪大量減少了，而且脂肪細胞也比較小。不過缺失小鼠和正常小鼠食物的攝入量沒有差異，腸道對營養(yǎng)的吸收也沒有差異。

為了解開ALK缺失小鼠抗肥胖的原因，Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出(EE)狀況。沒了ALK基因之后，小鼠每日能量支出顯著升高。

原來吃進去的都產(chǎn)熱了~

▲能量支出比較

ALK又是如何調(diào)節(jié)機體產(chǎn)熱的呢?

在本研究中，Penninger團隊發(fā)現(xiàn)，ALK主要在小腦，特別是下丘腦中樞神經(jīng)中表達，其他與代謝有關(guān)的組織器官幾乎檢測不到ALK的表達。這也與之前的研究類似。

深入的研究發(fā)現(xiàn)，消除下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的ALK，會促進交感神經(jīng)產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素(NE)。研究人員也在身體偏瘦的人群中[5]發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素水平升高的現(xiàn)象。

而去甲腎上腺素的功能早就有相關(guān)的研究，它一方面可以誘導(dǎo)脂肪組織中的脂肪分解[6]，另一方面還可以促進脂肪組織褐變[7]，變成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研究中也證實了這兩點。

▲研究過程匯總一覽

最后來總結(jié)一下，這個研究從多個角度證明了ALK是個瘦身基因，ALK的失活突變會讓哺乳動物對肥胖產(chǎn)生抵抗力。這主要是通過作用于交感神經(jīng)，促進脂肪的消耗實現(xiàn)的。

由于目前靶向ALK的抑制劑已經(jīng)用于治療癌癥，Penninger表示，他們將來會研究這些藥物是否有減肥效果[8]。

盡管如此，奇點糕還是強烈不推薦大家去嘗試。這畢竟是個基礎(chǔ)研究，離臨床應(yīng)用還有很大的距離。退一萬步說，ALK抑制劑可是抗癌藥呢~

不過，如果大家已經(jīng)做過基因檢測的話，不妨去看看自己的ALK有沒有攜帶這個突變，或者其他的失活突變。