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癌基因ALK竟是胖瘦的開關(guān)!

我從來沒想過,強力致癌基因ALK還會這樣的形象出現(xiàn)在我的面前。

今天,頂級期刊《細胞》雜志刊登了澳大利亞科學院Josef M。 Penninger團隊,聯(lián)合瑞士Nestle健康科學研究所Nele Gheldof和Jorg Hager團隊做出的重要研究成果。

他們發(fā)現(xiàn),ALK基因中的一個突變,竟然與健康年輕人體型消瘦,怎么都吃不胖相關(guān)。他們隨后在模式動物中做的遺傳學研究發(fā)現(xiàn),下丘腦神經(jīng)元中表達的ALK,竟然能通過交感神經(jīng)調(diào)控脂肪的分解。敲除ALK基因之后,即使讓小鼠長期吃高脂飲食,依然長不胖[1]。

研究人員認為,他們的研究表明,癌基因ALK還是個“瘦身基因”。

癌基因ALK竟是胖瘦的開關(guān)!

▲論文首頁截圖

如果你留意觀察,在你周圍一定有這樣兩類人:一類無論怎么少吃多運動都不見瘦;另一類無論怎么多吃不運動都長不胖。這兩類人互相嫉妒。

Penninger等注意到,目前已經(jīng)有很多關(guān)于肥胖的研究,也發(fā)現(xiàn)了很多與肥胖有關(guān)的基因位點,不過只有屈指可數(shù)的幾個基因被證實是肥胖易感基因;此外鮮有研究探索體型消瘦的遺傳學問題。

Penninger團隊決定走鮮有人走的那條路,去探索下瘦子為什么總是那么瘦的問題。說不定能曲線解決胖子們的煩惱。

Penninger等找到了愛沙尼亞生物庫(EGCUT),從中提取了兩類年齡在20到44歲之間的人的數(shù)據(jù):一類是瘦子,他們是BMI持續(xù)在處于最低的6%,且沒有進行性脂肪營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食癥等疾病的人,經(jīng)過年齡和性別的調(diào)整,這部分人的BMI通常在18以下;第二類是對照組,BMI在30-50百分位數(shù)之間。

最終,瘦子有881人,僅占整個數(shù)據(jù)庫的1.9%左右,這說明這類人真是不多。對照組有3173人。

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▲研究方式

隨后研究人員就基于上面的數(shù)據(jù),開展GWAS研究。通過一番比對分析,最終找到了5個與體型消瘦有關(guān)的變異位點。有兩個位于基因之間(ICE1和MED10,F(xiàn)OS和TMED10之間),兩個位于基因里面(DEPTOR和ALK),另外一個在一個未定性的長非編碼RNA里面。

無論是誰,看到上面的五個基因位點都會大吃一驚。因為大名鼎鼎的癌基因ALK竟然赫然在列。

顯然,ALK的出現(xiàn),也吸引了Penninger團隊的注意。他們迅速分析了ALK這種變異在其他人群中的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了非洲血統(tǒng)的人群比較少見之外,歐洲、亞洲和美洲人群中都算比較常見。

考慮到之前關(guān)于ALK的研究主要涉及到癌癥,科學家對ALK是否存在其他生理功能幾乎一無所知,Penninger團隊察覺,他們的這個發(fā)現(xiàn),或許能讓我們對ALK有全新的認知。

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▲五個突變

為了心里能有個底,Penninger團隊首先基于RNAi技術(shù),在能快速生長和繁殖的果蠅中迅速做了個驗證實驗。沉默果蠅的ALK基因之后,果蠅的甘油三酯水平顯著降低,代謝調(diào)節(jié)也出現(xiàn)異常。

隨后,研究人員又在這個數(shù)據(jù)庫,以及其他的數(shù)據(jù)庫中做了深入的關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)上面挖到的5個基因位點里面,只有兩個與代謝性狀相關(guān)。讓研究人員感到興奮的是,ALK的變異位點,居然與BMI、血漿甘油三酯水平、血漿低密度脂蛋白膽固醇水平、葡萄糖平衡、血漿脂蛋白水平和糖化血紅蛋白等多個代謝性狀密切相關(guān)。

如此看來,ALK這個基因真的有可能與長不胖有關(guān)系。小鼠實驗可以安排上了。

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▲快看看你的ALK有沒有這樣的突變

我這里簡單介紹一下ALK,熟悉的朋友可以跳過不看。

ALK的中文名叫間變性淋巴瘤激酶,它最早是因為和其他的基因發(fā)生重排出現(xiàn)過度激活,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生才被科學家揪出來的。

目前科學家已經(jīng)在包括神經(jīng)母細胞瘤和非小細胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤,發(fā)現(xiàn)了20多種ALK重排和突變[2]。ALK重排目前是治療癌癥的一個重要靶點,相關(guān)藥物已經(jīng)投入臨床使用。

由于ALK主要在大腦中表達,因此它也被認為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮很重要的作用。但遺憾的是,ALK基因被敲除的小鼠,除了出現(xiàn)了微妙的行為變化之外,其他各方面似乎都沒有觀察到顯著的變化。

只有一個研究記錄到ALK缺陷型小鼠體重似乎出現(xiàn)下降[4],但是做這個研究的科學家沒有太關(guān)注這個現(xiàn)象。這也就給Penninger團隊留下了一個深入研究ALK生物學功能的機會。

于是Penninger和他的同事們構(gòu)建了ALK基因缺陷型模式小鼠。他們發(fā)現(xiàn)這種缺陷型小鼠,在各方面與野生型小鼠相比,確實沒有顯著的差異。各方面都正常,說明敲除ALK基因?qū)π∈蟮纳砗蜕顒記]有影響,或者影響甚微。

不過,用正常飲食喂養(yǎng)一段時間之后,ALK基因缺失小鼠更瘦,脂聯(lián)素(脂肪細胞分泌的一種胰島素增敏激素)水平增加,血糖平衡也有所改善;不過小鼠的食物攝入量和活動量與野生小鼠相比沒什么顯著差異。

為了檢驗ALK基因缺失小鼠是不是怎么都吃不胖,Penninger團隊給這些小鼠喂了16周的高脂食物,讓它們吃進去的熱量超標。

讓研究人員感到興奮的是,敲除ALK基因有很強的抗肥胖作用。ALK基因正常的小鼠像吹了氣一樣,而沒了ALK基因的小鼠,身材保持的非常好。

研究人員還注意到,即使是小鼠只出現(xiàn)一個ALK等位基因缺失,仍有很好的抗肥胖作用。這就意味著這里面還有個基因劑量效應(yīng)。不過這種情況下保護作用究竟有多少,研究人員沒有給出具體數(shù)據(jù)。

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▲高脂飲食的不同效果

MRI分析顯示,與正常小鼠相比,ALK基因缺失的小鼠瘦肉質(zhì)量正常,只是脂肪大量減少了,而且脂肪細胞也比較小。不過缺失小鼠和正常小鼠食物的攝入量沒有差異,腸道對營養(yǎng)的吸收也沒有差異。

為了解開ALK缺失小鼠抗肥胖的原因,Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出(EE)狀況。沒了ALK基因之后,小鼠每日能量支出顯著升高。

原來吃進去的都產(chǎn)熱了~

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▲能量支出比較

ALK又是如何調(diào)節(jié)機體產(chǎn)熱的呢?

在本研究中,Penninger團隊發(fā)現(xiàn),ALK主要在小腦,特別是下丘腦中樞神經(jīng)中表達,其他與代謝有關(guān)的組織器官幾乎檢測不到ALK的表達。這也與之前的研究類似。

深入的研究發(fā)現(xiàn),消除下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的ALK,會促進交感神經(jīng)產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素(NE)。研究人員也在身體偏瘦的人群中[5]發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素水平升高的現(xiàn)象。

而去甲腎上腺素的功能早就有相關(guān)的研究,它一方面可以誘導(dǎo)脂肪組織中的脂肪分解[6],另一方面還可以促進脂肪組織褐變[7],變成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研究中也證實了這兩點。

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▲研究過程匯總一覽

最后來總結(jié)一下,這個研究從多個角度證明了ALK是個瘦身基因,ALK的失活突變會讓哺乳動物對肥胖產(chǎn)生抵抗力。這主要是通過作用于交感神經(jīng),促進脂肪的消耗實現(xiàn)的。

由于目前靶向ALK的抑制劑已經(jīng)用于治療癌癥,Penninger表示,他們將來會研究這些藥物是否有減肥效果[8]。

盡管如此,奇點糕還是強烈不推薦大家去嘗試。這畢竟是個基礎(chǔ)研究,離臨床應(yīng)用還有很大的距離。退一萬步說,ALK抑制劑可是抗癌藥呢~

不過,如果大家已經(jīng)做過基因檢測的話,不妨去看看自己的ALK有沒有攜帶這個突變,或者其他的失活突變。

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